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Qu'est-ce que l'immunosuppression ? Pourquoi l'utiliserait-on ?


Qu'est-ce que l'immunosuppression ? Je sais qu'il est utilisé chez les patients cancéreux, mais pourquoi voudrait-on supprimer le système immunitaire ?

Les médecins homéopathes ont-ils déjà recours à l'immunosuppression, ou seuls les médecins allopathiques le pratiquent-ils ?


L'immunosuppression n'est pas utilisée dans le cancer, en fait, elle est généralement nocive, à moins bien sûr que le cancer ne soit un cancer du système immunitaire ou des globules blancs où la suppression de leur croissance peut être utile. Ce à quoi vous faites peut-être allusion, c'est qu'un effet indésirable de la chimiothérapie cytotoxique utilisée dans le traitement médical du cancer peut provoquer une immunosuppression.

L'immunosuppression est utile lorsqu'elle cause plus de mal que de bien. Le système immunitaire est puissant et parfois, lorsqu'il combat une infection, il peut aller un peu trop loin et causer suffisamment de dommages pour nuire à quelqu'un à long terme. Dans ce cas, l'immunosuppression est utile pour prévenir une réponse trop élevée. Par exemple, lors d'une greffe d'organe, le système immunitaire du receveur peut détruire le nouvel organe, mais l'immunosuppression peut empêcher le rejet.

Un autre cas est celui d'une maladie auto-immune ou inflammatoire. La polyarthrite rhumatoïde étant un exemple de la première et l'asthme étant un exemple de la seconde. Dans ces maladies, l'inflammation due au système immunitaire ciblant peut-être les cellules de notre propre corps endommage nos organes ou nos cellules et provoque la maladie. L'immunosuppression ici peut limiter ou empêcher une dégradation supplémentaire ou parfois même inverser les dommages dus à des réponses immunitaires inappropriées.

Il est intéressant de noter que le corps humain doit maintenir un bon équilibre entre la sous-activité et l'hyperactivité. Certaines personnes ayant une meilleure capacité à contrôler les infections à VIH ou d'autres infections sont génétiquement plus susceptibles de contracter également des maladies auto-immunes.


Immunosuppresseurs

Les immunosuppresseurs sont des médicaments ou des médicaments qui réduisent la capacité du corps à rejeter un organe transplanté. Un autre terme pour ces médicaments est celui des médicaments anti-rejet. Il existe 2 types d'immunosuppresseurs :

  1. Médicaments d'induction : puissant médicament antirejet utilisé au moment de la greffe
  2. Médicaments d'entretien : Médicaments antirejet utilisés à long terme.

Pensez à une hypothèque immobilière, la mise de fonds est comme le médicament d'induction et les paiements mensuels sont comme les médicaments d'entretien. Si l'acompte est suffisant, vous pouvez baisser les mensualités, comme pour l'immunosuppression.

Il existe généralement 4 classes de médicaments d'entretien :

  • Inhibiteurs de la calcineurine : tacrolimus et cyclosporine
  • Agents antiprolifératifs : mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique et azathioprine
  • Inhibiteur de mTOR : Sirolimus
  • Stéroïdes : Prednisone

Connaître vos médicaments immunosuppresseurs (anti-rejet)

Tout d'abord, toutes nos félicitations pour votre transplantation d'organe. Vous, vos proches et vos professionnels de la santé avez investi beaucoup de temps et d'efforts pour que cela se produise. Il est de notre responsabilité collective de faire en sorte que la procédure de greffe soit un succès et que vous restiez en bonne santé pendant longtemps ! Pour y parvenir, vous devez vous engager à prendre soin de vous, en prenant les médicaments prescrits et en respectant les conseils de vos professionnels de la transplantation. N'oubliez pas que vous n'êtes pas né avec l'organe greffé et que votre corps essaiera donc de le rejeter, et les immunosuppresseurs aideront votre corps à prévenir le rejet.

La plupart des immunosuppresseurs sont des médicaments puissants et ont donc des effets secondaires. Pour certains d'entre eux, les taux dans le sang sont à surveiller fréquemment. Trop peu de médicament vous exposera à un risque de rejet, tandis que trop peut entraîner des effets secondaires. Ainsi, il faut un certain temps à vos soignants pour atteindre le bon équilibre de l'immunosuppression.

Globalement, les immunosuppresseurs peuvent être classés en 2 catégories :

  1. Agents d'induction : médicaments antirejet puissants utilisés au moment de la greffe
  2. Agents d'entretien : Médicaments antirejet utilisés à long terme.

Pensez à une hypothèque immobilière, l'acompte sert d'agent d'induction et les paiements mensuels servent d'agents d'entretien. Si l'acompte est suffisamment bon, vous pouvez réduire considérablement les mensualités, et le concept est similaire pour l'immunosuppression.

Les agents d'entretien sont généralement 4 classes de médicaments

  • Inhibiteurs de la calcineurine : tacrolimus et cyclosporine
  • Agents antiprolifératifs : mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique et azathioprine
  • Inhibiteur de mTOR : Sirolimus
  • Stéroïdes : Prednisone

Bien qu'il existe plusieurs méthodes de mélange et d'appariement des médicaments ci-dessus, la combinaison la plus couramment utilisée par les centres de transplantation est le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et la prednisone.
Les taux sanguins de Tacrolimus, de Cyclosporine et de Sirolimus doivent être étroitement surveillés. Il existe de nombreux autres médicaments, aliments et suppléments qui modifient les niveaux (à la hausse ou à la baisse) dans le sang, et vous devez en être conscient. La liste est longue, mais certains des plus courants sont le jus de pamplemousse, le millepertuis, l'érythromycine, les médicaments antituberculeux, les médicaments antiépileptiques et les médicaments courants pour la tension artérielle (cardizem ou diltiazem et vérapamil).

Les inhibiteurs de la calcineurine et les agents antiprolifératifs sont pris deux fois par jour, et le sirolimus et la prednisone sont pris une fois par jour. Essayez d'être cohérent quant à l'heure de la journée où vous prenez vos médicaments, de cette façon vous vous souviendrez de les prendre. De plus, lorsque vous avez un rendez-vous à la clinique, ne prenez pas vos médicaments antirejet tant que le sang n'a pas été prélevé pour les travaux de laboratoire.

Les effets secondaires les plus courants des immunosuppresseurs sont une sorte de « maux d'estomac ». Parfois, espacer les inhibiteurs de la calcineurine et les agents antiprolifératifs de plus d'une heure peut aider. D'autres effets secondaires spécifiques incluent :

  • Tacrolimus : tremblements, chute de cheveux, maux de tête et risque accru de développer un diabète
  • Cyclosporine : croissance des cheveux (ne pousse pas les cheveux si vous êtes déjà chauve… désolé !), hypertrophie des gencives et tremblements
  • Sirolimus : éruption cutanée, problèmes de moelle osseuse (anémie, faible nombre de blancs et faible nombre de plaquettes), gonflement des chevilles, urine mousseuse (en raison d'une fuite de protéines dans l'urine)
  • Prednisone : Elle est qualifiée de "médicament diabolique" en raison de ses nombreux effets secondaires (prise de poids, rétention d'eau, diabète, acné, etc.). Cependant, pour une utilisation à long terme, une très petite dose est prescrite (5 mg) et le principal effet secondaire est l'amincissement des os qui peut être facilement contré.

Encore une fois, il est important que vous vous demandiez quels types de combinaisons d'immunosuppresseurs sont utilisés par votre centre de transplantation.

Environ 6 mois à un an après la greffe, l'immunosuppression est généralement réduite et le risque d'effets secondaires devrait être faible. Si vous continuez à ressentir des effets secondaires, vous devez parler à votre professionnel de la transplantation pour ajuster la dose ou passer à un autre médicament. Toujours, l'immunosuppression doit être manipulée (ou modifiée) en consultation avec votre centre de transplantation.

De nombreux médicaments plus récents sont testés dans le cadre d'essais cliniques, et le seul médicament testé est un médicament intraveineux, administré une fois par mois et utilisé à la place des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux sanguins du médicament n'ont pas besoin d'être surveillés. Jusqu'à présent, il a été couronné de succès. L'utilisation régulière d'autres nouveaux médicaments peut prendre quelques années.

Enfin, le succès de la transplantation dépend de nombreux facteurs. Vous devez respecter vos médicaments, faire de l'exercice et adopter une alimentation et un mode de vie sains. D'autres problèmes importants incluent l'obtention de tests appropriés pour le dépistage du cancer (mammographies, coloscopies, frottis, etc.), toujours porter un écran solaire et se faire vacciner chaque année contre la grippe et tous les deux ans contre la pneumonie.

Le Dr Kadambi est professeur adjoint de médecine, directeur de la section de pratique de néphrologie dirigée par un médecin, à l'Université de Chicago, et récipiendaire du prix 2007 NKF of Illinois Community Service.

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© 2015 Fondation nationale du rein. Tous les droits sont réservés. Ce matériel ne constitue pas un avis médical. Il est destiné à des fins d'information uniquement. Veuillez consulter un médecin pour des recommandations de traitement spécifiques.


Thérapie immunosuppressive

Pour les patients plus âgés atteints d'anémie aplasique acquise, le traitement médicamenteux immunosuppresseur est le traitement de choix. Il est également utilisé pour les patients atteints d'anémie aplasique qui n'ont pas de donneur de moelle osseuse compatible. Dans certains cas, il peut être utilisé pour les patients atteints de SMD et d'HPN.

Les trois médicaments utilisés dans le traitement immunosuppresseur comprennent :

Anti-Thymocytes Globuline (ATG)

L'ATG est approuvé aux États-Unis pour traiter l'anémie aplasique acquise et pour réduire le risque de rejet d'organe après une greffe de rein ou d'un autre organe. Il peut également être utilisé pour traiter le SMD ou réduire le rejet après une greffe de moelle osseuse. Aux États-Unis, il est également vendu sous la marque Atgam®.

L'ATG agit en tuant des cellules spécifiques de votre système immunitaire appelées lymphocytes T - les cellules qui attaquent les cellules souches de la moelle osseuse dans l'anémie aplasique. Cela permet à la moelle osseuse d'un patient atteint d'anémie aplasique de reconstituer son approvisionnement en cellules souches de la moelle osseuse, provoquant une augmentation de la numération globulaire.

Habituellement, l'ATG est administré par perfusion IV dans une veine pendant 8 à 12 heures par jour, pendant 4 jours. Le calendrier dépend de vos besoins, du type d'ATG utilisé et de la préférence du médecin ou de l'hôpital. Aucun horaire ne s'est révélé meilleur qu'un autre.

Comment ça marche?

Lorsqu'il est utilisé seul, l'ATG améliore la numération globulaire chez les patients atteints d'anémie aplasique environ la moitié du temps. Lorsqu'il est utilisé avec la cyclosporine, l'ATG améliore la numération globulaire dans environ 7 cas sur 10. Lorsqu'un facteur de croissance plaquettaire appelé eltrombopag (Promacta®) est également administré, plus de 7 personnes sur 10 constatent une amélioration de la numération globulaire.

Si cela fonctionne, ATG arrête généralement le besoin de transfusions sanguines dans les 3 mois. Le succès complet peut prendre au moins 9 mois. Certains patients peuvent répondre initialement, mais peuvent rechuter plus tard et nécessiter un autre traitement.

Quels sont les effets secondaires courants ?

Lors de la réception du traitement, certains effets secondaires courants sont :

  • Des frissons
  • Fièvre
  • Urticaire
  • La nausée
  • Vomissement
  • La diarrhée
  • Vertiges
  • Mal de tête

Ces effets secondaires disparaissent généralement après le traitement.

Cheval contre lapin ATG

L'ATG est créé en injectant des globules blancs humains (cellules T) à un cheval ou un lapin et en extrayant les anticorps produits. Une étude récente menée par les National Institutes of Health (NIH) a révélé que l'ATG dérivé du cheval offrait un meilleur taux de réponse global chez les patients atteints d'anémie aplasique. En d'autres termes, les patients qui ont pris de l'ATG de cheval présentaient une numération globulaire augmentée, et les comptes sont restés plus longtemps par rapport aux patients ayant reçu de l'ATG de lapin. En savoir plus sur cette étude


Rejet d'organe

Les receveurs de greffe subissent généralement un rejet d'organe à cause de cela. « Rejet » signifie que le système immunitaire du corps attaque les cellules de l'organe donneur, y réagissant comme si elles étaient nocives. Les médicaments qui freinent le système immunitaire (appelés immunosuppresseurs) sont essentiels pour les receveurs de greffe, car ils préviennent et traitent le rejet. La découverte des immunosuppresseurs - et les progrès encore en cours - permettent à de nombreux greffés de vivre plus longtemps et en meilleure santé.

Néanmoins, l'immunosuppression crée un nouvel ensemble de problèmes. Les personnes dont le système immunitaire est affaibli sont moins susceptibles de rejeter leurs organes transplantés, mais aussi moins capables de combattre les « envahisseurs » nuisibles. Cela les rend vulnérables aux infections et à certains types de cancer. Les médicaments immunosuppresseurs (également appelés « médicaments antirejet ») peuvent également provoquer d'autres effets secondaires. Les médecins utilisent différentes combinaisons de médicaments et s'efforcent de maintenir un équilibre délicat chez chaque patient, afin d'essayer de réduire les risques de rejet d'un organe.


Pourquoi les vaccins contre la grippe ne protègent pas les gens longtemps

Le vaccin annuel contre la grippe sauve des vies et épargne de nombreuses personnes d'une maladie grave, c'est pourquoi les gouvernements et les employeurs promeuvent et subventionnent son utilisation. Mais ce n'est pas un vaccin idéal, offrant une protection moyenne qui s'estompe rapidement. Une nouvelle étude unique en son genre, publiée aujourd'hui dans Science, aide à expliquer ces lacunes : un type de cellule clé caché dans la moelle osseuse qui entre rapidement en activité après que la vaccination s'estompe en quelques mois, ont découvert les chercheurs. La découverte pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour augmenter la durabilité du vaccin.

Les meilleurs vaccins, tels que ceux contre la rougeole, la rubéole et la diphtérie, offrent une protection à presque 100 % à vie. Les vaccins contre la grippe, cependant, ne correspondent souvent pas exactement au virus de la grippe qui évolue rapidement, de sorte que leur efficacité change chaque année : aux États-Unis entre 2009 et 2019, elle allait d'un minimum de 19% à un maximum de 60%. Et la protection diminue rapidement : si vous vivez dans une région tempérée du monde et recevez le vaccin au début de l'automne, l'immunité peut disparaître avant la fin de cet hiver.

Pour mieux comprendre le problème de la durabilité, Rafi Ahmed, immunologiste à la faculté de médecine de l'Université Emory, s'est penché sur un type de cellule B qui réside dans la moelle osseuse et dont Ahmed a aidé à découvrir le rôle en 1996. Les cellules B fabriquent des anticorps qui peuvent se lier à et désactiver les virus. Ahmed s'est concentré sur un type de cellules B appelées cellules plasmatiques de la moelle osseuse (BMPC), qui produisent en continu des anticorps après une infection ou une vaccination. Les cellules B dites mémoire produisent également des anticorps et sont créées de la même manière, mais contrairement aux BMPC, elles ne pompent pas régulièrement les protéines protectrices. Au lieu de cela, comme leur nom l'indique, les cellules mémoire B qui sont entraînées à reconnaître un virus spécifique ne se mettent en marche que lorsqu'elles y sont réexposées. Il leur faut plusieurs jours après une infection pour produire des niveaux élevés d'anticorps, un inconvénient dans le cas de la grippe, qui peut rapidement provoquer la maladie.

À la surprise et à l'incrédulité de beaucoup, le groupe d'Ahmed a montré en 1996 que certains BMPC peuvent vivre de nombreuses années, ce qui signifie qu'ils pourraient, en théorie, conférer une immunité de longue durée. Cependant, si les vaccins antigrippaux déclenchent des niveaux élevés de BMPC et, dans l'affirmative, si les cellules sont la variété à longue durée de vie, c'était un mystère.

Ahmed et ses collègues ont examiné à plusieurs reprises la moelle osseuse et le sang de 53 volontaires âgés de 20 à 45 ans au cours des semaines et des mois avant et après avoir reçu des vaccins contre la grippe. (Certaines personnes y ont participé pendant plus d'une saison grippale.) L'étude n'était pas amusante pour les participants : le retrait de liquide à l'intérieur d'un os est une procédure difficile et douloureuse qui consiste à percer l'os pelvien avec une aiguille spéciale. « La logistique… était très difficile, et je pense que personne n'essaiera plus jamais de faire la même chose », dit Ahmed.

Rino Rappuoli, scientifique en chef chez GlaxoSmithKline Vaccines, dit qu'il ne connaît aucune autre étude ayant échantillonné la moelle osseuse pour la recherche sur les vaccins. « Le travail de Rafi est formidable et pionnier », déclare Rappuoli.

Les chercheurs ont trouvé des pics de BMPC spécifiques de la grippe 4 semaines après la vaccination. Mais après 1 an, les nouvelles cellules avaient pratiquement disparu. Rappuoli et d'autres ne sont pas particulièrement surpris par cela, mais accueillent favorablement les preuves. "Cette découverte correspond bien à la diminution rapide des titres d'anticorps [sang] observés et à la diminution de la protection chez les humains après avoir reçu le vaccin contre la grippe", explique Adam Wheatley, immunologiste à l'Université de Melbourne. « C'est un très beau travail. »

L'étude "aide à définir le paysage" de la mauvaise durabilité du vaccin contre la grippe, déclare Mark Slifka, immunologiste au Centre national de recherche sur les primates de l'Oregon qui a obtenu son doctorat. avec Ahmed il y a plus de 20 ans mais n'était pas impliqué dans ce travail. "Ils ont érodé la pierre pour comprendre pourquoi la réponse immunitaire est de courte durée", explique Slifka.

Mais Slifka pense que la population de BMPC stimulée par les vaccins a probablement une petite proportion de cellules à vie longue, non détectées dans cette étude, qui pourraient offrir une protection plus durable. Le moyen de renforcer leur présence est d'optimiser le système afin qu'il produise plus de BMPC dans l'ensemble, dit-il. Une façon possible de le faire est d'utiliser des adjuvants, des additifs aux vaccins qui agissent comme des irritants, augmentant la réponse immunitaire. Cela peut également aider à augmenter la quantité de protéines virales dans les vaccins, dit-il.

Les premiers vaccins contre la grippe, développés dans les années 1940, utilisaient des adjuvants. Ils contenaient des virus de la grippe tués mélangés à une émulsion eau-dans-huile appelée «freund incomplet». Mais l'adjuvant a causé des ulcères au site d'injection, il a donc été supprimé des vaccins ultérieurs. Pour réduire davantage les réactions indésirables, les chercheurs ont également cessé d'injecter l'intégralité du virus tué, en le remplaçant uniquement par les protéines de surface du virus. Les vaccins résultants avaient moins de protéines virales et aucun agent stimulant le système immunitaire. Ces vaccins, largement utilisés aujourd'hui, provoquent beaucoup moins d'effets secondaires, mais ils ont un coût élevé, explique Slifka, qui a publié l'année dernière un article de synthèse qui martelait ces points. "Nous avons endommagé l'immunogénicité et la durabilité de la réponse."

Mais au cours des 2 dernières décennies, des adjuvants améliorés ont trouvé leur place dans les vaccins homologués. Un vaccin antigrippal remanié qui contient un adjuvant huile dans l'eau (l'eau protège l'huile et la rend plus sûre) est utilisé en Italie depuis 1997 et a été approuvé par les régulateurs européens et américains en 2000 et 2015, respectivement. Mais on ne sait pas s'il est capable de déclencher des BMPC de longue durée. Personne dans l'étude d'Ahmed n'a reçu ce produit - lorsque le projet a commencé, il n'était même pas autorisé aux États-Unis - ce qui est "dommage", dit Rappuoli.

"C'est totalement fou" que les vaccins antigrippaux les plus couramment utilisés n'incluent pas d'adjuvant, dit Ahmed. « J'espère que les choses vont changer dans le monde du vaccin contre la grippe, et dans 10 ans, vous ne recevrez plus de vaccins sans adjuvant. Cela dure depuis des années. Il est difficile de changer l'industrie.


Immunité adaptative et Treg Cellules

Treg Les cellules jouent un rôle majeur dans la médiation de la suppression immunitaire des cellules immunitaires anti-tumorales. Dans les environnements non tumorigènes, Treg sont généralement impliqués dans la prévention de l'auto-immunité (156). Treg sont une sous-population de lymphocytes T CD4 + et peuvent être classés en deux groupes en fonction de leur origine développementale. Thymus dérivé Treg se développent après la présentation de l'antigène par les cellules épithéliales thymiques et se caractérisent par un niveau élevé d'expression du facteur de transcription Forkhead Fox P3 (FoxP3) (157). En revanche, T induit périphériquementreg différencier à la périphérie lors de la présentation et de la reconnaissance de l'antigène par des cellules T CD4 + conventionnelles naïves. La signalisation IL-10 et TGF-β sont des contributeurs clés dans le soutien de l'induction de T induite périphériquementreg qui ont une expression FoxP3 négligeable (158). Des études ont montré qu'il y a un afflux élevé de Treg principalement d'origine thymique, représentant 25 % des lymphocytes infiltrant la tumeur (159, 160). L'abondance de Treg est associée à un mauvais pronostic, car elles déplacent le milieu des cytokines tumorales vers l'immunosuppression (161). Cette immunosuppression renforcée est obtenue par Treg capacité à restreindre la fonction d'infiltration des cellules T en empêchant la production d'IL-12 (162). Le fort afflux de Treg dans le GBM est probablement due au CCL22 et au CCL2 sécrétés par le GBM, car ils se lient au CCR4 communément exprimé par Treg (163, 164).

Point de contrôle immunitaire

Les points de contrôle immunitaires sont des voies de co-stimulation et de co-inhibition qui restreignent la fonction du système immunitaire. Ces voies régulatrices suppriment l'activation et la prolifération des lymphocytes T, garantissant que les réponses immunitaires se limitent au maintien de l'auto-tolérance qui empêche le système immunitaire d'attaquer les auto-cellules (165). Un point de contrôle immunitaire impliqué dans l'évasion immunitaire du GBM est le ligand de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), qui est une glycoprotéine transmembranaire des molécules co-stimulatrices de la famille B7 (166). PD-L1 n'est généralement pas exprimé dans le SNC, par conséquent, sa présence à cet endroit est associée à un environnement pathologique ou tumorigène (167). PD-L1 est activé en se liant au récepteur de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) pour exercer son effet inhibiteur (168). Dans le GBM, l'activation de PD-L1 supprime la prolifération et la fonction des cellules T cytotoxiques résidentes de la tumeur, qui autrement détruiraient les cellules tumorales. PD-L1 peut également améliorer Treg activité qui favorisera un microenvironnement pro-tumorigène (168) (Figure 3).

Diverses cellules immunitaires expriment PD-L1 dans le GBM, telles que les cellules T CD4 + et CD8 + (169). Les TAM expriment PD-L1 sur leurs surfaces, tout en favorisant l'expression de PD-L1 sur les cellules GBM (166). Il a également été démontré que les altérations génétiques contribuent à l'expression de PD-L1 car la perte du gène suppresseur de tumeur PTEN améliore l'expression de PD-L1 sur les cellules de gliome (170). Le modèle d'expression de PD-L1 est positivement corrélé avec le grade du gliome et est également associé à une faible survie des patients atteints de GBM (169). Une étude sur une lignée cellulaire de gliome de souris a montré que l'inhibition de PD-L1 avec des anticorps sur des cellules de gliome en combinaison avec la radiothérapie a des avantages évidents en termes de survie (171). L'expression de PD-L1 s'est avérée dépendante de l'inhibition de l'IL-6 par l'IL-6, signalant une diminution de l'expression de PD-L1, entraînant une survie accrue et une croissance tumorale réduite dans le modèle de gliome murin orthotopique (85).

L'antigène cytotoxique des lymphocytes T 4 (CTLA-4) est une autre molécule de point de contrôle immunitaire qui joue un rôle dans l'évasion immunitaire du GBM, car elle module les premiers stades de l'activation des lymphocytes T. CTLA-4 est exprimé sur les cellules T et T activéesreg dans un microenvironnement tumoral (172). Le ciblage de CTLA-4 dans des modèles de gliome avec des anticorps anti-CTLA-4 s'est avéré utile pour inverser l'évasion immunitaire. Cette étude a montré une augmentation de la survie à long terme, une résistance accrue à Treg suppression médiée et prolifération accrue des lymphocytes T CD4 + CD25 − (172).

Malgré plusieurs approches biologiques et cliniques, y compris le prix Nobel 2018 pour le blocage des points de contrôle immunitaire dans l'immunothérapie anticancéreuse, aucun traitement d'immunothérapie spécifique pour le GBM n'a été couronné de succès dans les essais contrôlés randomisés de phase III en raison soit d'un manque de réponse positive, soit d'un effet secondaire. effets (173). Certains des essais cliniques qui n'ont pas montré de bénéfice significatif en termes de survie incluent nivolumab (anti-PD-1) et ipilimubab (anti-CTLA-4) dans le GBM récurrent (174) nivolumab vs. TMZ et la radiothérapie dans le GBM nouvellement diagnostiqué (175 ) et nivolumab en association avec le TMZ et la radiothérapie dans le GBM nouvellement diagnostiqué (176).

D'autres thèmes émergents en immunothérapie anticancéreuse incluent l'inhibition du VEGF pour réduire l'angiogenèse et la perméabilité vasculaire, et la thérapie basée sur un vaccin anticancéreux telle que l'utilisation de CD pour activer les cellules T (173). La survie globale et la survie sans progression se sont avérées augmentées chez les patients GBM nouvellement diagnostiqués qui ont reçu du TMZ, du GM-CSF et du cytomégalovirus ciblé (CMV) avec des CD (177). Les protéines du CMV se sont avérées être exprimées dans le GBM mais pas dans le tissu cérébral normal, et cela a été utilisé pour générer une réponse immunitaire spécifique des lymphocytes T pour lyser les cellules tumorales du GBM (178). Un essai randomisé de suivi chez des patients atteints de GBM a montré une survie globale et sans progression significative chez les patients ayant reçu une vaccination DC spécifique au CMV (179). Un autre thème passionnant concerne l'utilisation de la thérapie cellulaire CART (thérapie des cellules T par récepteur d'antigène chimérique), dans laquelle les récepteurs immunitaires sont spécifiquement conçus pour générer une réponse immunitaire lorsqu'ils sont confrontés à des protéines tumorales (180). Une étude chez des patients atteints de GBM récurrent, ciblant un type d'EGF, utilisant la thérapie cellulaire CART, s'est avérée déclencher une réponse immunitaire sur le site du gliome, y compris une infiltration par Treg cellules (181). Cette étude préliminaire est la première chez l'homme et a impliqué 10 patients atteints de GBM récurrent. Ils ont été traités avec une dose périphérique unique de cellules T autologues ciblées sur la variante III de l'EGFR, qui se trouve chez environ 30 % des patients atteints de GBM et associée à un pronostic plus sombre (182). Cette thérapie cellulaire CART particulière s'est avérée sûre, le produit infusé a atteint le site tumoral dans le cerveau et a également démontré une activité anti-tumorale en diminuant l'expression du variant III d'EGFR (Figure 3).

Cellules souches de gliome (CGC)

L'hypothèse des cellules souches cancéreuses concerne la présence de cellules ayant des propriétés similaires à celles des cellules souches dans le microenvironnement tumoral (c. On pense que le microenvironnement du GBM contient des cellules appelées GSC qui possèdent des propriétés d'auto-renouvellement, de pluripotence ou de capacité à donner lieu à des types cellulaires différenciés et une résistance à la polythérapie et à la radiothérapie. La présence de GSC dans GBM a été découverte pour la première fois par Singh et al. état des cellules (35, 184).

On considère que les GSC ont la capacité d'échapper à la réponse immunitaire en régulant à la baisse l'expression du CMH de classe I, entraînant ainsi l'échec de l'activation des cellules T cytotoxiques (185). L'un des mécanismes importants implique PD-L1 présent sur les vésicules extracellulaires (vésicules liées à la membrane lipidique sécrétées par des cellules également appelées exosomes et microvésicules) sécrétées par les cellules GBM, qui bloquent le récepteur des cellules T par l'anti-CD3, réduisant ainsi l'activation et la prolifération de Cellules T CD4 + et CD8 + (186). Il a également été démontré que les GSC échappent à la réponse immunitaire en augmentant la production et l'infiltration de Treg (83), et en augmentant les niveaux de TGF-β produits par le TAM, qui à leur tour, augmentent les niveaux de TGF-β, ainsi, régulent à la baisse le CMH II et le mécanisme de traitement des antigènes qui en découle, provoquant une anergie des lymphocytes T ( 187). Les GSC sont connus pour attirer les TAM in vitro via CCL2 et la périostine (188) et par la sécrétion de cytokines TGF-β et CSF, qui sont connues pour polariser la TAM en mode immunosuppresseur (88).

Cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) dans le microenvironnement GBM

L'une des principales caractéristiques du GBM est l'abondance de cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) dans le microenvironnement tumoral, qui détermine en grande partie le pronostic de la maladie par les fonctions immunosuppressives. Les MDSC sont les composants clés du système immunitaire inné qui proviennent essentiellement des cellules dérivées de la moelle osseuse. De manière significative, les infiltrations de MDSC dans le microenvironnement tumoral GBM étaient nettement associées à la suppression des cellules T cytotoxiques (189, 190). Une étude récente a montré que les MDSC paralysent considérablement les fonctions de mémoire des cellules T CD4 + chez les patients atteints de GBM (191). De plus, les résultats des modèles murins GBM ont montré que le ciblage pharmacologique des MDSC par le Sunitinib entraînait une augmentation significative du nombre de lymphocytes T CD3 & CD4 & # x0002B dans le microenvironnement tumoral (189, 190). De plus, l'épuisement des MDSC a entraîné une amélioration de la survie des animaux ainsi qu'une augmentation de l'activation des cellules T chez les patients atteints de GBM et des PBMC (189, 190). Au sein du GBM, les GSC constituent le principal compartiment néoplasique, qui module considérablement les fonctions immunosuppressives en recrutant des composants non néoplasiques tels que les MDSC, les TAM et les Treg dans le microenvironnement tumoral (192&# x02013195). Des études antérieures ont rapporté que les GSC produisent des facteurs intrinsèques tels que l'IL-10, l'IL-4Rα et le TGF-β pour programmer les macrophages M2 et l'activation de Treg cellules pour une fonction immunosuppressive efficace (188, 192, 194&# x02013196). Dans les tumeurs solides, les facteurs intrinsèques aux cellules du compartiment néoplasique jouent un rôle clé dans le recrutement des TAM et des MDSC pour la progression de la maladie. Par exemple, la chimiokine CC CCL2 (MCP1) est la chimiokine la plus abondante, qui est significativement corrélée avec un mauvais pronostic chez les patients atteints de GBM (130, 197). L'épuisement génétique de CCL2 dans le modèle murin est associé à des infiltrations réduites de MDSC dans le microenvironnement GBM (198). L'épuisement de CCL2 a conduit à un recrutement significatif de cellules T cytotoxiques dans le microenvironnement tumoral, ce qui a entraîné une suppression de la croissance des gliomes (198). Les fonctions immunosuppressives de CCL2 sont médiées par sa liaison aux récepteurs CCR2 et CCR4, qui sont principalement exprimés sur Treg et les MDSC dans le GBM, respectivement. De plus, une expression élevée de CCL2 dans le microenvironnement GBM conduit à l'infiltration de Treg les cellules, les MDSC et le TAMS, ce qui est par la suite associé à un mauvais pronostic GBM (130, 163, 198). Les GSC produisent un facteur d'inhibition de la migration des macrophages (MIF), qui recrute les MDSC pour les fonctions immunosuppressives et la prolifération des GSC (195). De plus, les TAM et les MDSC représentent jusqu'à 50% dans le compartiment immunitaire du microenvironnement GBM en particulier, les MDSC sont la principale source de TGF-β et PD-L1 (191, 199, 200). Par conséquent, d'un point de vue clinique, le ciblage de l'axe CCL2-CCR, MIF et PD-L1 pourrait potentiellement offrir des thérapies efficaces pour les patients atteints de GBM.

Malheureusement, les résultats des récents essais cliniques d'immunothérapies dans le GBM n'ont montré aucun résultat prometteur. Par conséquent, une immunothérapie personnalisée en combinaison avec des stratégies de chimio-radiothérapie pour les patients atteints de GBM est actuellement à l'étude. Dans le même ordre d'idées, les résultats de l'étude préclinique la plus récente ont confirmé que la combinaison d'une immunothérapie ciblant exclusivement les MDSC et les TAM a permis d'améliorer la survie par rapport à la cohorte en monothérapie (194, 201). Collectivement, interférer avec les facteurs intrinsèques aux cellules des compartiments néoplasiques et les composants immunosuppresseurs (par exemple, les MDSC) du microenvironnement tumoral pourrait offrir une stratégie efficace pour bloquer la progression du GBM et surmonter la résistance aux thérapies conventionnelles.


Conséquences immunologiques de l'homéostasie, de l'auto-immunité et du cancer du PS

L'externalisation du PS sur les cellules apoptotiques sert de signal prééminent pour l'efférocytose et permet l'élimination contrôlée des cellules endommagées, infectées, activées ou sénescentes qui, autrement, libéreraient des contenus cellulaires potentiellement nocifs. La translocation des phospholipides dans les membranes cellulaires, par exemple, l'exposition au PS à la surface des cellules et la translocation de la cardiolipine dans les membranes mitochondriales, sont des événements clés dans les phases initiales de l'apoptose et sont en corrélation avec d'autres caractéristiques majeures des cellules mourantes, notamment la formation de bulles dans la membrane plasmique, rétrécissement, perte de potentiel membranaire mitochondrial, activation des caspases, condensation de la chromatine, fragmentation de l'ADN et remodelage du cytosquelette. Collectivement, ces événements sont génétiquement programmés et se caractérisent par des résultats non inflammatoires et non immunogènes qui maintiennent la tolérance. En effet, on sait depuis près de deux décennies que les cellules apoptotiques sont puissamment immunosuppressives. 37 En revanche, si la clairance des cellules apoptotiques échoue, elles peuvent entrer dans le stade de la nécrose secondaire, une condition impliquée dans l'étiologie 38 et la pathologie 39 des maladies auto-immunes inflammatoires chroniques. Il est également connu que les restes post-apoptotiques dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques peuvent servir de sélection d'antigènes pour les cellules B qui ont acquis une auto-réactivité au cours du processus de mutation somatique. 38 IgG auto-antibodies recognizing secondary necrotic cells (SNEC) or apoptotic cell-binding ligands are able to shift silent clearance toward inflammation. 40

At the tissue and systemic level, the rapid non-inflammatory and non-immunogenic clearance of apoptotic cells involves at least three kinds of interrelated pathways that signal (i) ‘find me’, (ii) ‘eat me’, and (iii) ‘tolerate me’. With respect to ‘find me’ or attraction signals, apoptotic cells actively release chemo-attractants recruiting phagocytes to the site of cell death. The best understood of these factors involve phospholipids such as lysophosphatidylcholine and sphingosine-1-phosphate as well as other mediators (e.g., nucleoside triphosphate with purinergic receptor Y, CX3CL1/fractalkine, endothelial monocyte-activating polypeptide II, and dimeric ribosomal protein S19 with G-protein coupled receptor CD88 and thrombospondin-1 (reviewed in ref. 41)). At the same time, secreted ‘stay away signals’ that repel neutrophils, limit the immunogenic damage caused by degranulation. 42 Together, these signals ensure that a phagocytic system is available in the neighborhood of dying cells. Indeed, all of the major phagocytic cell types that is, macrophages, DCs, Kupffer cells, microglia, and alveolar macrophages have receptors for apoptotic find-me signals, ensuring that secondary necrosis, and the ensuing immunogenic outcomes resulting from the rupture of the plasma membrane, is minimized.

PS is one of the primary apoptotic cell ligands that provides eat-me signals to phagocytes. Upon recruitment, phagocytes recognize PS directly or indirectly through cell–cell interactions mediated by specific bridging or adapter molecules recruited to the surfaces of dying cells. Macrophages recognize additional abnormal cell characteristics such as elevated lateral mobility of PS 11 or modifications of the glycocalyx. 43 These interactions initiate signaling pathways that rearrange the actin cytoskeleton thereby enabling the engulfment of apoptotic cells. 44

Finally, the rapid and effective removal of apoptotic cells by phagocytes is crucial for prevention of an undesirable inflammatory response and maintenance of an anti-inflammatory status during homeostasis (‘tolerogenic signals’), a term that has sometimes been called silent apoptosis to convey immune downregulation. In contrast to the uptake of pathogens or FcR-mediated phagocytosis, engulfment of apoptotic cells does not induce inflammatory cytokine production. Instead, engulfed apoptotic cells induce the secretion of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) and TGF-?? and simultaneously decrease the secretion of the inflammatory cytokines TNF-??, IL-1??, and IL-12. 37, 45 Moreover, in vitro experiments have shown that the production of TGF-??, considered a central player in the anti-inflammatory responses of phagocytes, is increased following efferocytosis. Indeed, phagocytes that engulf PLB-985 cells, human monomyelocytes that do not express PS during apoptosis, fail to produce TGF-??, whereas incubation of the phagocytes with PS liposomes, or PS directly transferred onto the PLB-985 surface membranes, restored TGF-?? secretion. 45 This indicates that PS functions as an immune-suppressing mediator during the clearance of apoptotic cells.


Enzymes

Enzymes and Biochemical Reactions

Most chemical reactions within organisms would be impossible under the conditions in cells. For example, the body temperature of most organisms is too low for reactions to occur quickly enough to carry out life processes. Reactants may also be present in such low concentrations that it is unlikely they will meet and collide. Therefore, the rate of mostbiochemical reactions must be increased by a catalyst. UNE catalyseur is a chemical that speeds up chemical reactions. In organisms, catalysts are called enzymes. Essentially, enzymes are biological catalysts.

Like other catalysts, enzymes are not reactants in the reactions they control. They help the reactants interact but are not used up in the reactions. Instead, they may be used over and over again. Unlike other catalysts, enzymes are usually highly specific for particular chemical reactions. They generally catalyze only one or a few types of reactions.

Enzymes are extremely efficient in speeding up reactions. They can catalyze up to several million reactions per second. As a result, the difference in rates of biochemical reactions with and without enzymes may be enormous. A typical biochemical reaction might take hours or even days to occur under normal cellular conditions without an enzyme, but less than a second with an enzyme.

Importance des enzymes

Enzymes are involved in most of the biochemical reactions that take place in organisms. About 4,000 such reactions are known to be catalyzed by enzymes, but the number may be even higher. Enzymes allow reactions to occur at the rate necessary for life.

In animals, an important function of enzymes is to help digest food. Digestive enzymes speedup reactions that break down large molecules of carbohydrates, proteins, and fats into smaller molecules the body can use. Without digestive enzymes, animals would not be able to break down food molecules quickly enough to provide the energy and nutrients they need to survive.


The blood cells in the body's immune system help protect against harmful substances. Examples include bacteria, viruses, toxins, cancer cells, and blood and tissue from outside the body. These substances contain antigens. The immune system produces antibodies against these antigens that enable it to destroy these harmful substances.

When you have an autoimmune disorder, your immune system does not distinguish between healthy tissue and potentially harmful antigens. As a result, the body sets off a reaction that destroys normal tissues.

The exact cause of autoimmune disorders is unknown. One theory is that some microorganisms (such as bacteria or viruses) or drugs may trigger changes that confuse the immune system. This may happen more often in people who have genes that make them more prone to autoimmune disorders.

An autoimmune disorder may result in:

  • The destruction of body tissue
  • Abnormal growth of an organ
  • Changes in organ function

An autoimmune disorder may affect one or more organ or tissue types. Areas often affected by autoimmune disorders include:

  • Blood vessels
  • Connective tissues glands such as the thyroid or pancreas
  • Les articulations
  • Muscles
  • Red blood cells
  • Peau

A person may have more than one autoimmune disorder at the same time. Common autoimmune disorders include: